Paget Paget
Paget Paget
     
     
     
     
 

El manejo de la Enfermedad de Paget

 
 

El manejo de la Enfermedad de Paget

En el mundo, la enfermedad de Paget se ubica segunda entre los trastornos óseos  más frecuentes. Su prevalencia varía del 1,5% al 8% según la edad y distribución geográfica de la población. Durante los últimos seis años, diversas terapias efectivas para el tratamiento de la enfermedad de Paget han sido aprobadas en los Estados Unidos de Norteamérica. Sin embargo, a pesar de la incidencia relativamente alta de esta enfermedad y del surgimiento de nuevas terapias, para muchos pacientes es dificultoso encontrar el tratamiento apropiado.

Para tratar este problema, La Fundación Paget para la enfermedad de Paget y trastornos relacionados [The Paget Foundation for Paget's Disease of Bone and Related Disorders], con el apoyo del Instituto Nacional de Salud para la Osteoporosis y Enfermedades Óseas Relacionadas [NIH Osteoporosis and Related Bone Diseases] y el Centro Nacional de Recursos [National Resource Center] ha lanzado una campaña educativa de gran alcance destinada a poner a los profesionales al corriente de los conceptos actuales sobre el diagnóstico y tratamiento de la enfermedad de Paget. El manejo de la Enfermedad de Paget    contiene información básica sobre la patología, la presentación clínica, el diagnóstico, las indicaciones de tratamiento y la terapia disponible. 

El manuscrito fue redactado por el Dr. Kenneth W. Lyles, Profesor de Medicina, GRECC, Centro Médico VA , Sistema de Salud de la Universidad de Duke, Durham, Carolina del Norte; la Dra. Ethel S. Siris Profesora de Medicina Clínica, Madeline C. Stabile, Colegio de Médicos y Cirujanos de la Universidad de Columbia, Nueva York,  y el Dr.  Frederick R. Singer, Director del Programa de enfermedades óseas y endocrinas, Instituto de Cáncer John Wayne en el Centro de Salud Saint John, Profesor Clínico de Medicina en la Facultad de Medicina de la UCLA, Santa Mónica, California. Los autores también son funcionarios de la Junta de Directores de The Paget Foundation. Dr. Lyles es Secretario-Tesorero; Dr. Siris es Vicepresidente y el Dr. Singer es Presidente del mismo.

Las opiniones y recomendaciones incluidas en esta publicación pertenecen a los autores y no reflejan, necesariamente, los puntos de vista de los Institutos Nacionales de Salud.

El Centro Nacional de Recursos [The Resource Center] cuenta con el apoyo del Instituto Nacional de la Artritis y Enfermedades Muscoloesqueléticas y Cutáneas, además de recibir contribuciones del Instituto Nacional de Salud Infantil y Desarrollo Humano, el Instituto Nacional de Investigaciones Dentales y Craneofaciales, el Instituto Nacional de Ciencias de la Salud Medioambientales, la Oficina NIH de Investigación de la Salud de las Mujeres, la Oficina DHHS de la Salud de las Mujeres y del Instituto Nacional del Envejecimiento. 

La Fundación Nacional de la Osteoporosis, la Fundación Paget y la Fundación de la Osteogénesis Imperfecta dirigen el Centro de Recursos.


El Manejo de la Enfermedad de Paget

Un Proyecto Educativo de amplio alcance de
La Fundación Paget para el tratamiento de la Enfermedad de Paget y Trastornos Relacionados

y

del Instituto Nacional de Salud para la Osteoporosis y Enfermedades Óseas Relacionadas ~ Centro Nacional de Recursos

¿Qué es la Enfermedad de Paget?
Diagnosticada por primera vez por Sir James Paget en 1877, la enfermedad de Paget u osteitis deformante, es una enfermedad del osteoclasto y también el ejemplo más exagerado de un trastorno de la remodelación ósea. Es una alteración focal que implica una remodelación ósea hiperactiva y que puede afectar a un solo hueso o a varios. La enfermedad de Paget se caracteriza por una resorción ósea excesiva seguida por una formación ósea también excesiva; el resultado: un hueso estructuralmente enfermo.  A menudo provoca dolor,  deformidad de los huesos y un esqueleto frágil. 

Patología de la enfermedad de Paget
La disfunción inicial de la enfermedad de Paget es un enorme incremento en el ritmo de resorción ósea en áreas de remodelación ósea hiperactiva. Los osteoclastos pagéticos son anómalos: aproximadamente cinco veces más grandes que los normales y contienen una cantidad promedio de 20 núcleos por célula en comparación con los tres o cuatro núcleos de los osteoclastos adultos normales.  Sin embargo, los osteoblastos no se ven afectados. Esta diferencia extrema de tamaño entre ambos tipos de células es la causa de la tan elevada tasa de resorción ósea. Teniendo en cuenta que la resorción ósea es un disparador de la formación ósea, la resorción ósea se ve compensada por una rápida formación ósea. El hueso nuevo está estructuralmente desorganizado: es, en general, menos resistente y más susceptible a arquearse y a las fracturas. Además, el hueso enfermo sufre un aumento de la vascularización y de un exceso de tejido conectivo en la médula.

Presentación clínica de la enfermedad de Paget
Si bien la enfermedad de Paget puede afectar cualquier hueso, los más comúnmente afectados son: la pelvis, las vértebras, el cráneo, el fémur y la tibia. Los signos y síntomas prevalentes de la enfermedad de Paget son el dolor y la deformación del esqueleto. En general, el dolor es resultado de las complicaciones reumatológicas y neurológicas de la enfermedad más que de las lesiones pagéticas en sí mismas. Cuando un paciente sufre de dolor, es frecuente que éste aparezca tardíamente dentro del proceso de la enfermedad y, en general, no tiene relación con la actividad física. El dolor de una lesión pagética en el fémur o en la tibia, sin embargo, puede verse incrementado con el soporte de carga.

La deformación del esqueleto que se produce como resultado de la enfermedad de Paget se ve sobre todo en las extremidades inferiores y en el cráneo. Los huesos largos tienen tendencia a arquearse mientras que el cráneo se agranda. Un cráneo agrandado puede provocar dolor de cabeza o pérdida de la audición si la enfermedad afecta al hueso temporal. Cuando la afectada es la columna, el mayor volumen óseo comprime la columna vertebral o las raíces nerviosas provocando dolor severo y deterioro de la función neurológica. Además, la piel que recubre las lesiones pagéticas con frecuencia sufre de un aumento de la temperatura local producto del mayor flujo sanguíneo que reciben las lesiones. 

La enfermedad de Paget puede presentar una cantidad de complicaciones. Entre ellas, la más devastadora es la transformación del hueso en canceroso. Menos del 1% de los pacientes con enfermedad de Paget desarrollan osteosarcoma u otros tipos de sarcomas, pero a un ritmo significativamente mayor que el de individuos no afectados. El osteosarcoma contribuye significativamente a la tasa de mortalidad de la enfermedad de Paget.

Evaluación Diagnóstica y Recomendaciones.
El diagnóstico de la enfermedad de Paget puede lograrse mediante estudios radiológicos, centellografía ósea (gammagrafía ósea), estudios de laboratorio sobre parámetros de resorción o de formación ósea. Cuando se la diagnostica mediante estudios radiográficos o radiológicos, la enfermedad de Paget  muestra tres estadios bien distintivos. En el estadio más temprano de la enfermedad, puede observarse una lesión osteolítica en el cráneo o en un hueso largo. En el segundo estadio, los rayos x revelan modificaciones tanto osteolíticas como escleróticas en el mismo hueso. En el último estadio de la enfermedad, la lesión esclerótica se apodera del hueso pudiendo también presentarse un incremento en las dimensiones del hueso mismo. 

La gammagrafía ósea con radioisótopos con bifosfonato marcado es el medio más eficiente para detectar la presencia de la enfermedad de Paget en el esqueleto. El bifosfonato se inyecta endovenoso y se concentra en áreas donde hay incremento del flujo sanguíneo y altos niveles de formación ósea, características ambas comunes a la enfermedad de Paget. Este estudio se utiliza fundamentalmente para establecer la verdadera extensión del compromiso esquelético en un paciente.

Los estudios de laboratorio que reflejan la actividad de los osteoclastos y la consiguiente resorción del colágeno óseo incluyen mediciones de hidroxiprolina/creatinina en orina así como mediciones de deoxipiridinolina sérica, N-telopéptido y C-telopéptido. Como marcador de la actividad de los osteoblastos, la medición de la fosfatasa alcalina sérica es una indicación genérica del recambio óseo y de la actividad de la enfermedad de Paget.

Para monitorear y hacer un seguimiento de la progresión de la enfermedad de Paget y del tratamiento de un paciente afectado, el mínimo recomendado es una medición de la actividad metabólica ósea y estudios radiográficos de los huesos afectados. En la mayoría de los pacientes, una disminución de la actividad de la fosfatasa alcalina sérica es suficiente para indicar y determinar cambios en la actividad general de la enfermedad. Teniendo en cuenta que el nivel de la fosfatasa alcalina sérica refleja tanto la superficie ósea total afectada por la enfermedad de Paget como la actividad total de la enfermedad en esos sitios, los niveles de la fosfatasa alcalina pueden ser normales en pacientes con un foco pequeño de Paget sintomático. En aquellos pacientes que presentan lesiones líticas en huesos largos con soporte de peso se deben realizar radiografías seriadas para documentar su curación. La gammagrafía ósea es un método valioso para definir la extensión de la enfermedad y para identificar lesiones asintomáticas localizadas en “zonas de riesgo”.

Indicaciones para el Tratamiento

El tratamiento se basa en terapia antiresortiva. Hay cuatro indicaciones generales para el tratamiento de la enfermedad de Paget:

  1. Los síntomas provocados por una enfermedad de Paget metabólicamente activa requieren tratamiento. Incluyen dolor relacionado a un sitio pagético o fractura por fatiga, dolor de cabeza provocado por un cráneo afectado, dorsalgia provocada por vértebras pagéticas u otros síndromes neurológicos asociados con los cambios pagéticos.
  2. Se debe tratar a un paciente que elija el tratamiento quirúrgico de  un sitio pagético, como por ejemplo, reemplazo de cadera, para minimizar la pérdida de sangre provocada por la hipervascularización del hueso pagético activo durante la cirugía.
  3. El tratamiento está indicado en el manejo de la hipercalcemia, una rara ocurrencia que se presenta cuando un paciente con varios huesos afectados por la enfermedad de Paget y por un muy elevado nivel de fosfatasa alcalina sérica se ve sometido a una inmovilización prolongada.
  4. Muchos investigadores consideran que el tratamiento está indicado como una manera de disminuir la progresión local de la enfermedad y reducir el riesgo de complicaciones futuras aún en pacientes asintomáticos que presentan un grado de hiperactividad metabólica y afectación en sitios que los ponen en riesgo de progresión y complicaciones. Este grupo incluye individuos que pueden correr el riesgo de arqueamiento de sus huesos largos; pérdida auditiva por agrandamiento del cráneo, complicaciones neurológicas por modificaciones pagéticas de sus vértebras o por una artritis secundaria complicación de la enfermedad de Paget localizada en las proximidades de las articulaciones mayores.

No existe evidencia directa que demuestre que  un tratamiento agresivo de la enfermedad de Paget se asocie a la prevención de la progresión o a la reducción del riesgo de futuras complicaciones. Los investigadores, sin embargo, han encontrado evidencia indirecta que sugiere esta posibilidad. Esta evidencia incluye:

  • La falta de tratamiento de la enfermedad de Paget ha sido asociada con una mayor destrucción del hueso y con la progresión de la deformación ósea;
  • El tratamiento exitoso de la enfermedad de Paget ha sido asociado con la restauración de ritmos normales de formación ósea; y
  • Un estudio demostró que la deformación facial y del cráneo mejoró luego de un tratamiento exitoso.

Por lo tanto, algunos investigadores concluyen que es buena práctica clínica tratar tanto a los pacientes sintomáticos cuyos síntomas pueden responder a una reducción de la hiperactividad del recambio óseo como a pacientes asintomáticos con una enfermedad de Paget activa.

Opciones terapéuticas

Existen cuatro métodos terapéuticos para pacientes afectados por la enfermedad de Paget: terapia no farmacológica (centrada principalmente en la fisioterapia para mejorar la fuerza muscular y así ayudar a controlar ciertos tipos de dolor); farmacológica: bifosfonatos o calcitonina; analgésicos para tratar el dolor o cirugía.

Tratamiento farmacológico

Bifosfonatos

Los bifosfonatos suprimen o reducen la resorción ósea de los osteoclastos. Lo hacen en forma directa, obstaculizando su reclutamiento y función y tal vez también en forma indirecta, estimulando a los osteoblastos para producir un inhibidor de formación de osteoclastos. Ahora se comprende suficientemente el mecanismo de acción de estas drogas y se conocen mejor las diferencias entre los diversos tipos de bifosfonatos.

Hasta la fecha, la FDA [Administración de Alimentos y Fármacos] ha aprobado cinco bifosfonatos para el tratamiento de la enfermedad de Paget. Son el pamidronato, que se administra endovenoso, el etidronato, el tiludronato, alendronato  y el risedronato, todos ellos de administración oral.

Una forma leve de Paget puede ser suprimida con una o dos dosis de  60 mg de pamidronato en infusión, pero una manifestación más severa probablemente requiera varias dosis de 60-90 mg de pamidronato semanales o dos veces a la semana, también en infusión. Se deben verificar los niveles de fosfatasa alcalina sérica aproximadamente dos o tres meses después de haber administrado la cantidad apropiada de infusiones. Es recomendable administrar calcio en forma oral y suplementos de vitamina D en pacientes sometidos a esta terapia para disminuir la hipocalcemia, un efecto secundario habitual.

Tanto el alendronato como el risedronato han demostrado reducir los índices bioquímicos de recambio óseo hasta rangos normales en pacientes con formas moderadas a severas de la enfermedad de Paget.

El alendronato se toma en dosis diarias de 40 mg durante seis meses; el risendronato en dosis diarias de 30 mg durante dos a tres meses. También es recomendable que los pacientes que reciben una de estas drogas, tomen calcio y suplementos de vitamina D. 

El etidronato y el tiludronato son menos potentes que el alendronato y el risedronato. Ambos se toman en dosis diarias de 400 mg. El etidronato (el bifosfonato que originalmente se utilizó para el tratamiento de la enfermedad de Paget) se toma durante seis meses, mientras que el tiludronato se toma durante tres meses. Si el tratamiento indicado es con uno de estos bifosfonatos, no se deben tomar suplementos de calcio durante varias horas después de ingerir la dosis de bifosfonato.

Los investigadores reconocen que se puede presentar una resistencia secundaria a un bifosfonato en particular. Por lo tanto, un paciente podría necesitar más de un bifosfonato para el manejo a largo plazo de la enfermedad. Debido a ciertas propiedades de cada uno de estos medicamentos, es vital que los pacientes tomen los bifosfonatos orales de la manera indicada. Así se evitará una mala absorción de las drogas o severos trastornos gastrointestinales.

Calcitoninas

El primer tratamiento ampliamente utilizado para la enfermedad de Paget fueron las inyecciones subcutáneas de calcitonina sintética de salmón. La calcitonina ha demostrado reducir índices elevados de recambio óseo en un 50%, disminuir el dolor, bajar la temperatura de la zona adyacente al hueso afectado, mejorar ciertas complicaciones neurológicas y mejorar la curación de las lesiones líticas. Su uso hoy en día se limita mayormente a pacientes que no toleran los bifosfonatos. Si se presenta resistencia secundaria a la calcitonina, es necesario pasar a un tratamiento con bifosfonatos.

Manejo del dolor: analgésicos

El dolor directamente atribuible a la enfermedad de Paget en general se alivia con un tratamiento anti-osteoclástico como el descrito en los párrafos anteriores. Cierto dolor puede ser causado por la deformación del hueso o por complicaciones artríticas o neurológicas. En ese caso, el acetaminofeno o AINES (anti-inflamatorios no esteroides), o los nuevos inhibidores cox-2 pueden ser útiles para manejar el dolor pagético además de la terapia principal elegida.

Cirugía

Los pacientes pagéticos pueden necesitar diferentes intervenciones ortopédicas:

  • Fijar una fractura completa en un hueso pagético;
  • Realinear la rodilla con una osteotomía tibial para disminuir el dolor mecánico, sobre todo si la terapia médica no logra aliviar el dolor severo; y/o 
  • Reemplazo de cadera y /o rodilla mediante artroplastía total de la articulación para pacientes que no responden al tratamiento anti-osteoclástico ni a la terapia para la osteoartritis.

Al reparar una fractura pagética, dentro de lo posible, debe evitarse la inmovilización total del sitio. Siempre que se prevea una intervención quirúrgica, es muy importante tratamiento previo con un bifosfonato potente. Teniendo en cuenta que la hipervascularización es un síntoma de enfermedad de Paget activa, durante la operación puede haber sangrado abundante. Un tratamiento previo con un bifosfonato reduciría la hipervascularización y también el riesgo de pérdida de sangre superior a la normal durante la cirugía ortopédica.

Conclusión

Durante los últimos 25 años, el desarrollo de inhibidores específicos de la resorción mediada por osteoclastos, en especial los potentes bifosfonatos, modificó mucho el tratamiento de la enfermedad de Paget. Si bien se desconocen los efectos a largo plazo de la supresión de la enfermedad, la capacidad para restaurar a niveles normales el proceso de remodelación ósea permite pensar que ahora es factible reducir las complicaciones a largo plazo y su morbilidad asociada.

Bifosfonatos aprobados para el tratamiento de la enfermedad de Paget (según el orden cronológico en que fueron aprobados por la FDA)

I. Bifosfonatos

Presentación y Dosis

Costo

Etidronato

Nombre comercial:
Didronel®
(Procter & Gamble)

Aprobación de la FDA en 1977

  • Tableta 200 a 400 mg una vez al día durante 6 meses
  • Se ha aprobado la dosis de 200-400 mg; se prefiere una dosis de 400 mg
  • Debe tomarse con 180-250 cm³ de agua y con el estómago vacío (nada de alimentos, bebidas o medicamentos 2 horas antes o después de la dosis).
  • El tratamiento con  Didronel® no debería superar los 6 meses. 
  • Se puede repetir el tratamiento con períodos de descanso de 3-6 meses de duración. 

Costo promedio:
$763.35 tabletas de 400 mg para 6 meses.

Pamidronato

Nombre comercial:
Aredia®
(Novartis)

Aprobado por la FDA en 1994

  • Intravenosa
  • El régimen terapéutico aprobado es una dosis de 30 mg endovenosa en infusión durante 4 horas por 3 días consecutivos
  • El régimen terapéutico utilizado con más frecuencia es una dosis de 60 /90 mg endovenosa, en infusión durante 2-4 horas, repetida según indicación clínica. 
  • En general, una dosis única, en infusión es efectiva para un caso leve; ante casos más severos,  pueden ser necesarias 2-3 o mayor número de infusiones. 
  • El tratamiento con  Aredia® puede repetirse según necesidad. 

Costo promedio:
$222.11 por frasco de 30 mg $888.45 la caja de cuatro frascos.

El hospital o clínica cobra un arancel por la infusión de la droga.

Alendronato

Nombre comercial:
Fosamax®
(Merck)

Aprobado por la FDA en 1995

  • Tableta
  • 40 mg una vez al día durante 6 meses 
  • La toma debe hacerse con el estómago vacío, con 180-250 cm³ de agua, por la mañana. 
  • Luego de la toma de Fosamax®, esperar al menos 30 minutos para ingerir cualquier alimento, tomar líquidos que no sean agua corriente u otra medicación. 
  • No recostarse durante al menos 30 minutos luego de la toma de Fosamax®. (el paciente puede sentarse)

Costo promedio:
$955.00, tabletas de 40 mg para 6 meses.

Hoy, el Fosamax® de 40 mg puede obtenerse sólo ordenándolo por correo al Programa de Apoyo para Pacientes con Paget [Paget's Patient Support Program], que administra el CVS ProCare. Si se necesita continuar con el tratamiento luego de haber completado el régimen terapéutico de seis meses, se entregará medicación para un tratamiento adicional de hasta 6 meses, sin cargo. Para mayor información, comuníquese al

1-888-900-3232.

Tiludronato

Nombre comercial:
Skelid®
(Sanofi-Synthelabo, Inc.)

Aprobado por la FDA en 1997

  • Tabletas
  • 400 mg (dos tabletas de 200 mg) una vez al día durante 3 meses. 
  • La toma debe hacerse con el estómago vacío, con 180-250 cm³ de agua.
  • Skelid® puede tomarse a cualquier hora del día, siempre que se dejen transcurrir 2 horas antes de volver a comer, beber líquidos o tomar medicación.

Costo promedio:
$1,352.86 para una dosis de  400 mg (dos pastillas de 200 mg) para 3 meses.

Risedronato
Nombre comercial. Actonel®
(Procter & Gamble/Aventis)

Aprobado por la FDA en 1998

  • Tableta
  • 30 mg una vez por día durante 2 meses. 
  • La toma debe hacerse con el estómago vacío, con 180-250 cm³ de agua, a la mañana.
  • Luego de la toma de Actonel® esperar al menos 30 minutos antes de ingerir alimentos, tomar una bebida excepto agua u otra medicación.
  • Luego de la toma de Actonel® esperar al menos 30 minutos para recostarse (el paciente puede sentarse)

Costo promedio:
$772.80 dosis de 30 mg en tabletas para 2 meses.


II. Calcitonina

Presentación y Dosis

Costo

Nombre comercial: Miacalcin®
(Novartis)

Aprobado por la  FDA en 1990

  • Inyección
  • 50 a 100 unidades diarias o 3 veces a la semana durante 6-18 meses.

Inyección:$1.468,35 por 100 unidades / día, en dosis diarias durante 6 meses


 
    (( Close this window